Prototype 2 is het vervolg op de actiegame uit 2009. De open spelwereld is gebleven, net als de ongeëvenaarde verwoesting en het veranderen van je lichaam. Je kruipt in de geïnfecteerde huid van de nieuwe held sergeant James Heller en je hakt je een weg door de woestenij van New York, dat na de virusuitbraak is omgedoopt tot New York Zero (of simpelweg NYZ). Beweeg je opnieuw bliksemsnel voort, gebruik een uitgebreid genetisch arsenaal aan dodelijke biologische wapens en jaag niets en niemand ontziend dat ene doel na: het vermoorden van Alex Mercer! Er zijn 14 maanden verstreken sinds New York veranderde in een oorlogsgebied waar een virus dood en verderf zaait. Boven de stad hangt de schaduw van Alex Mercer, de man die verantwoordelijk was voor deze tragedie. Mercer is een geest, een boeman. Jij bent sergeant James Heller, een soldaat die zijn leven in duigen zag vallen toen Mercer het Blacklight-virus losliet en de plaag een einde maakte aan het leven van zijn vrouw en dochter. Als militair probeert Heller nu te voorkomen dat het virus verder reikt dan NYZ. Hij stelt zich als vrijwilliger beschikbaar voor de gevaarlijkste missies in het hart van de stad. De suïcidale Heller hoopt zoveel mogelijk geïnfecteerden mee te nemen in de dood. Maar het loopt anders. Tijdens zijn laatste missie wordt zijn hele eenheid uitgemoord door de geïnfecteerden en blijf hij als enige over. Het bloederige tafereel wordt gadegeslagen door Alex Mercer, de man die je gezin verwoestte. Je stad. Je leven. Een hondsdolle Heller kiest de aanval, maar hij heft geen schijn van kans tegen Mercer. Toch is Mercer onder de indruk van het feit dat Heller de aanval van de geïnfecteerden heeft overleefd. Hij ziet de soldaat als een waardevol instrument en infecteert hem met het virus. Heller is nu zijn prototype. Wat is er leuker dan te experimenteren met de nieuwe vaardigheden die als Heller tot je beschikking staan? Slacht je een weg door NYZ en laat niets heel van de elitesoldaten en voertuigen die je vanaf het land en vanuit de lucht onder vuur nemen. Speur naar belangrijke doelwitten en neem ze over om informatie te bemachtigen en dieper in het verhaal te duiken. Schakel wanneer je maar wilt tussen je verschillende vaardigheden: van de angstaanjagende tentakels, messcherpe klauwen en zwaardarm tot de allesverwoestende hamer en zweepvuist (om er maar een paar te noemen). Tijdens het spelen van het verhaal en de aanvullende missies kun je de open wereld van NYZ naar hartenlust verkennen. Mogelijk ontdek je de schuilplaatsen van de geïnfecteerden die over de hele stad zijn verspreid. Als je de gruwelen van deze schuilplaatsen overleeft, ontvang je genetische upgrades. Verder kun je toegang krijgen tot Blacknet, het beveiligde computernetwerk van Blackwatch. Hier vind je informatie over belangrijke personen die een rol spelen bij zeer geheime militaire projecten. Ga op jacht met Hellers unieke vaardigheden en neem deze personen over om tientallen mutaties te bemachtigen. Deze mutaties kun je combineren waardoor je een ongelofelijke hoeveelheid keuzes hebt. Welkom in NYZ. Het is tijd om je schepper te doden.