In inFamous 2 stappen spelers wederom in de schoenen van Cole McGrath. De held tegen wil en dank wordt beschuldigd van de vernietiging van Empire City en reist af naar de zuidelijke stad New Marais om daar de de potentie van zijn superkrachten te ontdekken. Hier komt Cole oog in oog te staan met een duistere vijand uit zijn eigen toekomst, The Beast. Met zijn superkrachten is hij de enige die deze vijand kan verslaan. Aan de speler de keus of hij dat ook besluit te doen.

Cole beschikt over verschillende superkrachten, zo heeft hij verschillende elektrische aanvallen en kan hij zeer snel op gebouwen klimmen. Dit komt van pas in de grote, vrij begaanbare stad New Marais. Hier komt Cole in aanraking met nieuwe bendes, vernietigbare gebouwen en instortende omgevingen.

De game wordt geleverd met een editor waarmee spelers nieuwe missies kunnen maken en online delen. Missie-ontwerpers kunnen zelf kiezen welk doel ze een speler geven binnen een missie zoals verdedigen, escorteren, vernietigen, overleven, schieten of het bereiken van een bepaald gebied.

Ontwerpers krijgen hiertoe de beschikking over dezelfde hulpmiddelen die de ontwikkelaars ook hadden. Het is mogelijk een missie helemaal op te bouwen vanaf het begin, of een bestaande missie te combineren met andere objecten, vijanden en doelen. Ook is het gedrag van de computergestuurde personages en objecten te bepalen.